Nekrolisis Epidermal Toksik

Nekrolisis Epidermal Toksik

Original from: Andi Nurhatijah, Rusdin Isnain Makbul

I.       PENDAHULUAN

Nekrolisis epidermal toksik (TEN) dan Sindroma Stevens-Johnson (SSJ) adalah reaksi akut dari suatu pengobatan yang ditandai dengan kematian dan pengelupasan kulit di bagian epidermis. NET umumnya merupakan penyakit yang berat, lebih berat daripada SSJ, sehingga jika pengobatannya tidak cepat dan tepat sering menyebabkan kematian.^{(1, 2)}

Penyakit ini melibatkan kulit dan membran mukosa. Makula yang eritem sebagian besar berada pada badan dan lengan yang proksimal, secara cepat berubah menjadi lepuhan dan akhirnya akan terkelupas. Gejala kulit yang terpenting ialah epidermolisis generalisata, dapat disertai kelainan pada selaput lender di orifisium dan mata.^{(1, 2)}

Penyakit ini pertama kali ditemukan oleh Allan Lyell pada tahun1956 sebanyak empat kasus, sehingga penyakit ini disebut juga Sindrom Lyell’s. NET ditemukan oleh Allan Lyell dengan gambaran berupa erupsi yang menyerupai luka bakar pada kulit akibat terkena cairan panas (scalding). Kata “toxic” yang digunakan mengacu pada kondisi dimana beredarnya racun dalam peredaran darah yang menyebabkan timbulnya gejala-gejala dan nekrolisis epidermal. Sedangkan kata “necrolysis” digunakan Lyell’s dengan menggabungkan gejala klinis epidermolisis dengan gambaran histopatologi “necrosis’. Beliau juga menggambarkan keterlibatan mukosa sebagai bagian dari sindrom, dan ditemukan hanya terjadi sedikit inflamasi di daerah dermis yang kemudian disebut “dermal silence”. Sindrom ini juga dapat mengenai konjungtiva, kornea, iris, mukosa mulut, bibir dan membran mukosa genitalia. Gambaran klinis ini jelas berbeda dengan penyakit lain yang memiliki gambaran klinik berupa lepuhan (blister) dan terjadi inflamasi, seperti yang terjadi pada eritema multiformie, dermatitis herpetiformis dan pemfigoid bulosa.^{(3, 4)}

Pada awalnya sindrom Steven-Johnson (SSJ) dan nekrolisis epidermal toksik (NET) dianggap sebagai manifestasi dari suatu penyakit yang sama, eritema multiforme, hanya saja tingkat keprahannya yang berbeda. Sementara itu beberapa penulis menganggap bahwa NET merupakan kelanjutan dari SSJ yang lebih parah, karena pada sebagian penderita SSJ penyakitnya akan berkembang menjadi NET. Klasifikasi Bastuji-Garrin dkk (1993) dibuat berdasarkan luasnya pelepasan kulit, pada sindrom Steven-Johnson kurang dari 10% dan pada nekrolisis epidermal toksik lebih dari 30%. Diantara 10%-30% merupakan bentuk peralihan.^(5-7)

Menurut Djuanda dkk (2009) perbedaan mendasar antara SSJ dan NET yaitu, dimana pada NET ditemukan adanya epidermolisis, pemisahan epidermis dari dasarnya, yang tidak ditemukan pada SSJ.⁽²⁾

II.    DEFINISI

Nekrolisis epidermal toksik ialah penyakit berat, gejala kulit yang terpenting ialah epidermolisis generalisata dapat disertai kelainan pada selaput lendir di orifisium dan mata.⁽²⁾ 

Nekrosis epidermal toksik dan Steven-Johnson sindrom merupakan reaksi akut mukokutaneus yang mengancam berupa nekrosis dan pelepasan epidermis yang luas.⁽¹⁾

III. EPIDEMIOLOGI

Penyakit NET ini bisa terjadi pada segala kelompok umur, dan meningkat pada usia kepala empat, dan wanita lebih sering terkena. Tingkat kematian rata-rata pada NET adalah 20-25%. Usia yang lebih tua, kelainan yang bermakna, dan daerah kulit yang lebih banyak terlibat berhubungan dengan prognosis yang buruk. Kelompok pasien yang berisiko, yaitu pasien dengan imunitas yang rendah (HIV, Limfoma) dan pasien dengan tumor otak yang menjalani radioterapi dan menerima anti epilepsi.^{(1, 3)}

Diseluruh dunia insidens NET mencapai 0,4-1,3 kasus per 1 juta populasi, di Perancis survei yang dilakukan oleh dermatologists melaporkan insidens NET mencapai 1 kasus per 1 juta penduduk. Di amerika serikat kejadian NET dilaporkan sekitar 0,22-1,23 kasus per 100,000 populasi.⁽⁷⁾

Djuanda dkk dalam bukunya dikatakan jika dibandingkan dengan Sindrom Stevens-Johnson (SSJ), penyakit Nekrolisis epidermal toksik lebih jarang. Hanya ada 2-3 kasus setiap tahun. ⁽²⁾

Tingkat mortalitas NET mencapai 34% sampai 40%. Tingkat mortalitas ini tidak dipengaruhi oleh jenis obat. Saat ini tingkat kejadian NET meningkat sekitar 1 kasus per seribu populasi per tahun pada populasi HIV-positif. Peningkatan insiden NET pada penderita HIV disebabkan penggunaan sulfonamid pada penderita.⁽⁸⁾

IV. ETIOLOGI

Penyebab dari NET masih belum jelas, namun ditemukan bahwa obat-obatan merupakan salah satu faktor penting. Obat-obatan yang beresiko tinggi yaitu sulfonamid, antikonvulsan aromatik, allopurinol, anti inflamasi non-steroid, lamotrigin, dan nevirapin. Ada juga obat dengan resiko lebih rendah yang dilaporkan jenis antibiotik non-sulfonamid seperti aminopenicilin, kuinolon, sepalosporin, dan tetrasiklin. Mekanisme fisik seperti radioterapi dalam hal ini penangan dengan obat anti-epilepsi seperti phenytoin, fenobarbital, atau karbamazepin dapat menimbulkan NET dengan cara radiasi.⁽¹⁾

Penyebab utama NET yang ditemukan yaitu allergi obat yang berjumlah 80-95% dari semua pasien. Pada penelitian yang dilakukan selama lima tahun (1998-2002) penyebab utama ialah derivat pensilin (24%), disusul oleh parasetamol (17%), dan karbamazepin (24%). Penyebab yang lain adalah analgetik/antipiretik, yang lain, kotrimokzasol, dilantin, klorokuin, seftriakson, jamu dan aditif.⁽²⁾

Selain karena obat, NET dapat pula diinduksi oleh infeksi atau bersifat idiopatik. Namun obat merupakan penyebab tersering, dilaporkan bahwa lebih dari 100 jenis obat dapat menyebabkan terjadinya NET..⁽⁹⁾

Tabel 1. Jenis dan nama obat yang sering menyebabkan NET.⁽⁷⁾

Jenis Obat	Nama Obat
Antibiotik	Sulfonamides 94,5 kasus per 1 juta pengguna per minggu Chloramphenicol Macrolides (eritromisin) Penisilin Quinolon (ciprofloxacin, trovafloxacin)
Anticonvulsan	Phenobarbital Phenytoin Carbamazepin Valproic acid Lamotrigine
NSAIDs	Phenylbutazone dan oxybutazone Oxicams Ibuprofen Indomethacin Sulindac Tolmetin

V.    PATOGENESIS

Mekanisme yang jelas sehingga obat dapat menyebabkan timbulnya NET belum diketahi secara pasti.  Tetapi, mekanisme imunologis, metabolit obat yang mengalami reaktivasi dan interaksi diantara keduanya diduga merupakan patogenesis timbulnya NET.⁽¹⁰⁾  

Meskipun rangkaian yang tepat dari peristiwa molekul dan seluler belum di mengerti secara lengkap, beberapa studi telah memberikan petunjuk penting tentang patogenesis dari NET. Menurut Adhi djuanda dan Mochtar Hamzah (2009), NET ialah bentuk parah dari SSJ. Sebagian kasus-kasus SSJ berkembang menjadi NET. Imunopatogenesis yakni merupakan reaksi tipe II (sitolitik). Studi immunopatologik mendemonstrasikan kemunculan dari CD8⁺ limposit T pada epidermis dan dermis dalam reaksi bentuk bulla, dengan ciri-ciri sel yang mirip natural killers pada fase awal, dimana monosit akan muncul pada fase akhir. Beberapa sitokin penting yaitu interleukin 6, TNF-α, dan Fas-L juga muncul pada lesi kulit pasien NET. TNF mungkin juga berperan penting. Molekul ini muncul pada lesi epidermis, cairan lepuh, dan dalam sel mononuclear perifer dan makrofag. Sekarang ditemukan teori genetika yang juga berperan penting. Penemuan di Han cina antara NET-carbamazepine dengan HLA-B1502 sangat berhubungan, meskipun tidak muncul pada pasien Eropa yang tidak memiliki keturunan Asia.^{(1, 2)}

Pada penderita NET ditemukan, keratinosit mengalami apoptosis yang luas. Kondisi ini dipicu oleh adanya gangguan detoksifikasi metabolit obat yang bersifat reaktif. Hal ini kemudian menginisiasi respon sistem imun tubuh membentuk kompleks antigen yang kemudian menghasilakn sitokin-sitokin seperti interleukin (IL)-6, TNF-α, interferon-γ, IL-18 dan Fas Ligand (FasL). Pada kondisi normal, apoptosis sel segera dieliminasi pada tahap awal oleh fagosit. Namun, pada  kondisi seperti NET apoptosis yang luas terjadi sehingga kemampuan fagosit untuk mengeliminasi sel yang apoptosis terbatas sehingga sel menjadi nekrosis  dan menghasilkan komponen intraseluler, yang menyebabkan respon inflamasi.⁽³⁾

Pada kulit yang normal FasL yang disajikan oleh keratinosit sangat rendah dan terlokalisir di dalam sel (intraseluller). Pada lesi akibat NET, ditemukan level FasL yang disajikan oleh kratinosit tinggi dan terletak dipermukaan luar sel (ekstraseluler) sehingga terjadi interaksi antara  Fas dan FasL. Setelah kontak terjadi FasL menginduksi Fas multimerasi dan mengirimkan signal yang cepat sehingga terjadi kematian cell akibat apoptosis. Semakin lausnya apoptosis semakin menyebabkan destruksi epidermis yang luas pula.⁽³⁾

VI. GEJALA KLINIS

NET merupakan penyakit yang berat dan sering menyebabkan kematian karena gangguan keseimbangan cairan/elektrolit atau karena sepsis. NET mulai dalam 8 minggu atau biasanya 4-30 hari setelah terpapar oleh obat.^{(1, 2)}

Gambar 1. Kematian pada kasus NET. (dikutip dari kepustakaan no 8)

Penyakit ini dimulai secara akut dengan gejala prodromal. Pasien tampak sakit berat dengan demam tinggi, kesadaran menurun (soporokomatosa). Gejala lain berupa sakit kepala, rhinitis, dan myalgia muncul lebih awal 1 sampai 3 hari dari lesi kulitnya.  Kelainan kulit mulai dengan eritema generalisata kemudian timbul banyak vesikel dan bula, dapat pula disertai purpura. Lesi pada kulit dapat disertai lesi pada bibir dan selaput lendir mulut berupa erosi, ekskoriasi, dan pendarahan sehingga terbentuk krusta berwarna merah hitam pada bibir.(1, 2)

TEN yang biasa juga disebut sindrom Lyell’s, memiliki karakteristik sebagai berikut⁽¹¹⁾:

a.                   Nekrosis epidermis yang tebal disertai lepuhan, tanpa disertai inflamasi dari dermis yang mengenai >30% permukaan tubuh.

b.                  Terdapat dua atau lebih mukosa yang erosi (orofaring, hidung, mata, traktus genitalia, dan traktus respiratoris)

Pada NET yang terpenting ialah terjadinya epidermolisis, yaitu epidermis yang terlepas dari dasarnya yang kemudian menyeluruh. Adanya epidermolisis menyebabkan tanda Nikolsky positif pada kulit yang eritematosa, yaitu jika kulit ditekan dan digeser, maka kulit akan terkelupas. Pada sebagian para pasien kelainan kulit hanya berupa epidermolisis dan purpura, tanpa disertai erosi, vesikel, dan bula, kuku dapat pula terkelupas (onikolisis).⁽²⁾

Gambar 2. Epidermiolisis yang luas pada kasus peralihan sindrom Steven-Johnson dan NET (diambil dari kepustakaan no.5)

VII.          DIAGNOSIS

Diagnosis dapat ditegakkan dengan melihat gambaran klinik dan histopatologi. Gambaran klinik meliputi eritema dan makula yang luas. Disertai tanda Nikolsky positif yang dapat timbul jika dilakukan penekanan pada kulit^.(12)

Gambar 3: Gambar histopatologi nekrolisis epidermal toksik. A: nekrosis epidermisdengan sedikit reaksi dilapisan dermis pada stadium puncak. B. Pelepasan epidermis dari dermis yang menyerupai lembaran (diambil dari kepustakaan no. 1)

            Biopsi dapat membantu dalam menegakkan diagnosis dengan melihat pemisahan yang terjadi pada subepidermis dan seluruh epidermis menjadi nekrosis. Frozen section juga dapat membatu dengan cepat membedakan antara NET dengan scalded skin syndrom.⁽¹³⁾

Tidak ada pemeriksaan yang dengan pasti dapat membantu untuk mengetahui obat mana yang menyebabkan timbulnya NET karena cara provokasi yang dianggap dapat menentukan penyebab NET sangat berbahaya jika dilakukan. Namun, dilaporkan teknik mengeliminasi obat yang dikonsumsi pasien tanpa harus diprovokasi terbukti berhasil membantu mengeetahui penyebab NET. Teknik eliminasi obat tersebut dilakukan dengan memenuhi syarat sebagai berikut:⁽¹¹⁾

1.         Kebanyakan obat yang menyebabkan NET diberikan dalam kurun waktu 1-3 minggu sebelum terjadi reaksi.

2.         Obat-obat yang diberikan 48-72 jam terakhir dicatat dapat menyebabkan NET

3.         Obat yang tercatat diberikan kurang dari 24 jam terakhir tetapi dikonsumsi dalam 3 minggu terakhir tidak termasuk penyebab NET.

VIII.       DIAGNOSIS BANDING

a.                   Sindrom Steven-Johnson (SSJ)

Pada SSJ terlihat trias kelainan berupa: kelainan kulit, kelainan selaput lendir diorifisium dan kelainan mata. Karena NET dianggap bentuk parah dari SSJ, makanya hendak dicari apakah terdapat epidermolisis. Pada NET terdapat epidermolisis generalisata yang tidak terdapat pada SSJ.⁽¹⁴⁾

Gambar 4 : makula eritem disertai pelepasan kulit pada beberapa area yang ditemukan pada sindrom Steven-Johnson (diambil dari kepustakan no.11)

b.                   Staphylococcus scalded skin syndrome

Staphylococcus scalded skin syndrome (SSSS) merupakan penyakit yang ditandai dengan munculnya lepuhan-lepuhan pada kulit yang disebabkan racun yang dihasilkan oleh Staphylococcus aureus.⁽¹⁵⁾

Epidermolisis yang terjadi pada Staphylococcus scalded skin syndrome mirip dengan nekrolisis epidermal toksis, hanya saja pada Staphylococcus scalded skin syndrom epidermolisis hanya terbatas pada stratum korneum. Dari segi usia, nekrolisis epidermal toksik muncul pada usia dewasa sedangkan staphylococcus scalded skin syndrom muncul pada bayi dan anak-anak.⁽¹⁵⁾

Gambar 5: SSSS yang terjadi generalisata pada neonatus. (diambil dari kepustakaan No.14)

c.                   Pemfigus

Berdasarkan gambaran histopatologinya dapat didefersiasi dengan penyakit pemfigus. Pemfigus nampak sama dengan NET hanya saja pada pemfigus perjalanan penyakitnya lambat dan lebih terlokalisasi.⁽¹³⁾

Pemfigus merupakan suatu penyakit serius yang bersifat akut maupun kronik, yang disebabkan oleh proses autoimun. Keadaan umum biasanya buruk, lesi biasanya dimulai pada mukosa mulut, lesi tersebut biasanya berlangsung berbulan-bulan sebelum timbul bulla generalisata. Penyakit ini tidak disertai gatal tetapi nyeri dan rasa terbakar sering dikeluhkan oleh penderita pada daerah yang mengalami erosi dan bulla.⁽¹⁶⁾

Bulla yang timbul berdinding kendur, mudah pecah, dengan meninggalkan kulit terkelupas dan diikuti oleh pembentukan krusta yang lama bertahan di atas kulit yang terkelupas tersebut. Bulla dapat timbul di atas kulit yang tampak normal atau yang eritematous. Tanda nikolskiy positif disebabkan oleh adanya akantolisis.⁽¹⁷⁾

Gambar 6:  Bulla dan erosi yang luas pada pasien pemfigus vulgaris (diambil dari kepustakaan no 16)

d.                  Sistemik Lupus eritematous

Penyakit vesickobulosa yang mirip dengan NET juga ditemukan pada pasien Lupus eritematous akut dan subakut yang tidak diobati. Sontheimer dkk memperkenalkan acute syndrome of apoptotic pan-epidermolysis untuk menggambarkan sindrom klinis ini. ⁽³⁾

Gambar 7: Subakut kutaneus Lupus eritematous. Berupa plak eritematous pada badan dan leher penderita (dikutip dari kepustakaan no. (18))

e.                   Luka bakar dan foto toksik

Luka bakar dan foto toksik dapat dihubungkan dengan NET jika dilihat dari nekrosis epidermal yang terjadi. Tetapi, jika dilihat dari gambaran klinik secara keseluruhan dan riwayat serta distribusi lesinya sebenarnya berbeda. ⁽³⁾

Gambar 8. Gambaran Nekrolsis epidermal toksik yang menyerupai luka bakar. Tampak kemerahan dan terdapat lepuhan. (diambil dari kepustakaan 11)

IX.             Penatalaksanaan

Jika NET disebabkan oleh pengunaan obat, maka obat yang diberikan tersebut dihentikan penggunaanya. Selain itu, penatalaksanaan dilakukan secara simptomatik. Perawatan yang intensif dan dukungan medis dibutuhkan, seperti pemasangan central venous line, pemberian cairan intravena dan elektrolit. Beberapa pasien memerlukan perawatan seperti layaknya luka bakar. Beberapa pendapat tidak menganjurkan penggunaan kortikosteroid, tetapi jika diberikan hanya boleh diberikan dalam jangka waktu yang singkat. Pemberian IgG dapat dipertimbangkan.⁽¹³⁾

Terapi Topikal

 Meskipun lepuhannya sangat mudah pecah tapi jika belum juga pecah dapat kita pecahkan dan kemudian diberi salep clorheksadine, octenisept atau polyhexadine solution. Selain itu, penggunaan disinfektan yang digunakan untuk berkumur juga dibutuhkan pada pasien NET untuk mengobati erosi pada mukosa mulut dan juga dibutuhkan dexphantenol untuk mengobati erosi dan krusta yang ada di derah bibir. Penanganan multidisiplin dibutuhkan pada lesi yang mengenai mukosa uretra ataupun mata. Oleh karena itu pasien juga dikonsul pada bagian lain, yaitu spesialis urologi dan spesialis mata.⁽¹⁹⁾

Perawatan Supportif

Pasien ditempatkan pada suhu kamar (30-32⁰C) dan dibaringkan di atas matras yang mudah ditukar (alternating matrass).  Pasien NET membutuhkan penggantian cairan elektrolit (0,7/kgBB/% area tubuh yang terkena) dan albumin (5% human albumin, 1 ml/kgBB/% daerah yang terkena). Jika pasien tidak dapat makan secara langsung, harus diberikan makanan melalui selang nasogastrik (1500 kalori dalam 1500 ml pada 24 jam pertama, dan dinaikkan 500 kalori hingga mencapai 3500-4000 kalori per hari). Monitoring untuk pencegahhan infeksi diperlukan, jika terdapat tanda infeksi pemeberian antibiotik dianjurkan dan menunggu hingga hasil kultur dan sensitivitas keluar. Pemberian sedasi dan analgesik dianjurkan berdasrkan tingkat keparahan.⁽¹⁹⁾

Pemberian Immunoglobulin dan kortikosteroid

Djuanda (2009) mengatakan dalam bukunya, pengobatan yang dilakukan yaitu dengan kortikosteroid. Cara pengobatan mirip dengan pengobatan pada Sindrom Stevens Johnson (SSJ). Perbedaannya mengenai dosisnya, Nekrolisis epidermal toksik (NET) lebih parah daripada SSJ sehingga dosis kortikosteroid lebih tinggi, umumnya deksametason 40 mg sehari Intra vena dosis terbagi. Bila setelah dua hari diobati dengan cara tersebut, masih juga timbul lesi baru hendaknya dipikirkan kemungkinan alergi terhadap obat yang diberikanpada waktu rawat inap.⁽²⁾

Penggantian plasma menghasilkan remisi yang komplit dalam dua kali pemberian. Plasmaparesis merupakan intervensi yang aman bagi pasien yang parah dan menurunkan tingkat mortalitas. Intravena immunoglobulin G merupakan penalatalaksanaan yang aman dan efektif untuk penderita NET dewasa dan anak-anak. Penatalaksanaan dengan IVIG 3g/Kg dalam 3 hari atau 1g/Kg perhari untuk 3 hari direkomendasikan. Untuk mendapatkan hasil yang baik beberapa penulis melaporkan dengan dosis maksimal 4g/Kg dalam 4 hari.^{(3, 8)}

X.                KOMPLIKASI

Toksik epeidermal nekrolisis merupakan kondisi kegawatdaruratan yang dapat berakibat fatal. Infeksi dan kehilangan cairan serta elektrolit merupakan keadaan yang mengancam. Nyeri yang dirasakan hampir di seluruh tubuh membuat pasien menderita. Setelah fase akut terlewati kemungkinan menyebabkan timbulnya skar pada kornea. Pasien NET juga sangat berisiko terkena hipotermi.^{(13, 20)}

Satu diantara komplikasi yang parah adalah terkenanya epitel trakea dan bronkial yang tejadi pada 20% pasien. Hipoksemia, hipocapnia dan alkalosis metabolik adalah tanda penting dibutuhkannya ventilasi mekanik, ketiga kondisi tersebut juga meningkatkan resiko kematian.⁽¹⁹⁾

Komplikasi pada ginjal berupa nekrosis tubular akut akibat terjadinya ketidakseimbangan cairan bersama-sama dengan glomerulonefritis.⁽²⁾

XI.             PROGNOSIS

Jika penyebabnya infeksi, maka prognosisnya lebih baik daripada jika disebabkan alergi terhadap obat. Kalau kelainan kulit meliputi 50-70% permukaan kulit, prognosisnya buruk. Jadi luas kulit yang terkena mempengaruhi prognosisnya. Juga bila terdapat purpura yang luas dan leukopenia. Angka kematian antara tahun 1999-2004 (selama 5 tahun) hanya 16,0% jadi lebih tinggi dari pada SSJ yang hanya 1 % karena NET memang lebih berat. Tingkat mortalitas pada pasien NET meningkat pada pasien yang berusia lebih tua dan mengenai area tubuh yang luas. ⁽²⁾

Lebih dari 50% pasien yang pernah menderita NET memiliki gejala sisa, meliputi konjutiva sinekia, entropion, skar pada kulit,  pigmentasi yang irreguler, nevus yang eruptif, phimosis, vaginal sinekia, distrofi kuku, rambut rontok yang difus.^(2,!2)

Untuk memprediksi tingkat mortalitas dilihat berdasarkan tujuh factor resiko  SCORTEN, yaitu:⁽²¹⁾

a.    Umur > 40 tahun

b.    Frekuensi nadi ≥ 120/menit

c.    Riwayat keganasan

d.   Meliputi >10% permukaan tubuh

e.    Serum nitrogen urea >10 mmol/L

f.     Serum bicarbonat< 20 mmol/L

g.    Serum glukosa >14 mmol/L

Tiap poin di atas bernilai 1 point.  Dan berdasrkan penilain diatasa prognosis mortalitasnya yaitu; Skor 0-1, mortalitasnya 3,2%. Skor 2, mortalitasnya 12,1%, skor 3 mortalitasnya 35,8%, skor 4, mortalitasnya 58,3% dan skor =5 mortalitasnya 90%.⁽³⁾

DAFTAR PUSTAKA

1.            Veleyrie-Allanore L, Roujeau J-C. Epidermal Necrolysis In: WOLFF K, GOLDSMITH LA, KATZ SI, GILCHREST BA, PALLER AS, LEFFELL DJ, editors. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 7^th ed. New York: McGraw.Hill; 2008. p. 349-55.

2.            Djuanda A, Hamzah M. Nekrolisis Epidermal Toksis. In: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. kelima ed. Jakarta: FKUI; 2009. p. 166-8.

3.            Steven johnson sindrom dan Necrolysis epidermal toxic. 2 ed. Bolognia JL, LJorizzo J, Rapini RP, editors: Mosby; 2008.

4.            Breathnach SM. Erythema multiformis, Steven Jhonson sindrom, Necrolysis epidermal toxic. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rooks' Text of Dermatology. 7 ed. Australia: Blackwell; 2004. p. 74.1-11.

5.            Daili ESS, Menaldi SL, Wisnu IM. Penyakit Kulit Yang Umum Di Indonesia. Eritema multiforme/Sindrom Steven-Johnson/Nekrolisis epidermal toksik. 2005.

6.            DO SJP. Steven Jhonson Sindrom and Toxic Epidermolysis.  2007; Available from: http://link.springer.com/article.

7.            Klein PA. Toxic Epidermal Necrolysis.  2011 [cited 2012 10 november 2012]; Available from: http://emedicine.com/article.

8.            The Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis Spectrum of Disease. In: Habif TP, editor. Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. 4 ed. Philadelphia, Pennsylvania: Mosby; 2004. p. 630-4.

9.            Bullous Drug Reactions (Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis). In: William D James M, Timothy G Berger M, Dirk M Elston M, editors. Andrews' Disease of The Skin Clinical Dermatology. 10 ed. Philadelphia, USA: Saunders ELsevier; 2000. p. 129-30.

10.          George J, Sharma A, Dixit R, Chhabara N, Sharma S. Toxic epidermal necrolysis caused by fluconazole in a patient with human immunodeficiency virus infection. Journal of Pharmacology and Pharmachotherapeutics. 2012;3(3):276-8.

11.          Das SK, Jana PK, Bandyopadhyay AK, Biswas I. Ethambutol and pyrazinamide-induced toxic epidermal necrolysis in an immunocompetent adult with tuberculosis. Lung India. [case report]. 2012:1-2.

12.          Harr T, Lars E F. Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens-Johnson Syndrome. Orphaned Journal of Rare Disease. 2010:1-12.

13.          Bullous disease. 3 ed. Hunter J, Savin J, Dahl M, editors. Victoria: Blackwell; 2002.

14.          Hamzah M. Sindrom Steven-Johnson. In: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. 5 ed. Jakarta: FKUI; 2007. p. 163-4.

15.          Ladhani S, Joannou CL, Lochrie DP, Evans RW, Poston SM. Clinical, Mikrobial and Biochemical Aspects of the Exfoliative Toxins causing Staphylococcal Scalded Skin Syndrome. Clinical Microbiology Reviews. 1999;12:224-37.

16.          Bullous disease. In: Wolff K, Johnson RA, editors. Fitzpatrick's Color Atlas &Synopsis of Clinical Dermatology. 6 ed. New York: McGraw Hill; 2009. p. 106-9.

17.          Wiryadi BE. Dermatosis vesikobulosa kroni. In: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. 5th ed. Jakarta: FKUI; 2007. p. 204-5.

18.          Wolff K, Johnson RA, Suurmond D. Skin sign immune, autoimmune, and rheumatic disease.  Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. 5th ed. New York: McGraw Hill; 2003.

19.          Mockenhaupt M. The current understanding of Steven-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Expert-Review. 2011:803-15.

20.          Vern-Gross TZ, Kowal-Vern A, Poulakidas SJ. Toxic Epidermal Necrolysis in an irradiated Patient Treated with a Nanocrystalline Seilver Dressing. KARGER. 2012.

21.          Kim H-I, Kim S-W, Park G-Y, Kwon E-G, Kim H-H, Jeong J-y, et al. Causes and Treatment Outcomes of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in 82 Adult Patients. Korean Journal of Internal Medicine. 2012.